L’introduzione degli anticoagulanti orali ad azione diretta ha reso più complesso il trattamento per l’antagonizzazione dell’anticoagulazione.
Agenti nuovi ( come il concentrato di complesso protrombinico [ CCP ] ) sono costosi e non sempre facilmente disponibili.

Vitamina K

Gli antagonisti della vitamina K ( AVK ) riducono la sintesi dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K e ciò costituisce una base razionale per l’utilizzo della vitamina K come antagonista delle emorragie da antagonisti della vitamina K.
La vitamina K per via endovemosa inizia a ridurre INR non prima di 6 ore e spesso impiega più di 24 ore per raggiungere la normalizzazione dell’INR.
La vitamina K per via endovenosa può comportare reazioni allergiche ( soprattutto se somministrata in bolo ) e l’infusione endovenosa va solitamente limitata ai pazienti che presentano emorragie maggiori.
Non è raccomandata la somministrazione sottocutanea e intramuscolare della vitamina K.
La vitamina K per os viene utilizzata per le emorragie minori con un INR elevato.
Sebbene sia efficace nel ridurre l’INR, ci sono pochi dati che documentano un miglioramento degli eventi clinici con la vitamina K.
Alte dosi di vitamina K comportano un prolungamento del tempo necessario per raggiungere un INR terapeutico quando si ricominica la terapia con gli antagonisti della vitamina K.
La vitamina K non antagonizza l’effetto anticoagulante degli anticoagulanti orali ad azione diretta.

. Plasma fresco congelato

Il plasma fresco congelato ( PFC ) e le emotrasfusioni forniscono volume, il che costituisce un potenziale vantaggio per i pazienti che hanno una deplezione di volume, ma è un potenziale svantaggio per i pazienti con scompenso cardiaco e/o insufficienza renale.
Il plasma fresco congelato è facilmente disponibile, sebbene possano verificarsi ritardi nella sua somministrazione legati ai tempi di scongelamento.

In un paziente con INR elevato e con una emorragia in atto, può essere necessario somministrare più di 1500 ml di plasma fresco congelato per incrementare in maniera significativa i livelli di fattori della coagulazione.

Perfino con una riduzione dell’INR, esistono pochi dati che documentano un miglioramento della prognosi con il plasma fresco congelato.

Il plasma fresco congelato, nelle quantità che è possibile praticare in ambito clinico, non antagonizza l’effetto anticoagulante degli anticoagulanti orali ad azione diretta.

Concentrato di complesso protrombinico

Per i pazienti con un INR elevato che assumono un antagonista della vitamina K, una infusione di concentrato di complesso protrombinico ( CCP ) di 10-30 minuti migliora i valori di INR entro pochi minuti, con un effetto che perdura dalle 12 alle 24 ore.
Le emivite dei fattori infusi sono sovrapponibili a quelle dei fattori endogeni.

Viene raccomandata in genere la concomitante somministrazione di vitamina K e concentrato di complesso protrombinico per sostenere nel tempo l’antagonizzazione dell’effetto degli antagonisti della vitamina K.

L’impatto del concentrato di complesso protrombinico sembra differente per i singoli anticoagulanti orali ad azione diretta.
Il concentrato di complesso protrombinico non ha normalizzato l’aPTT ( tempo di tromboplastina parziale attivato ), il tempo di ecarina e il tempo di trombina in volontari sani che avevano assunto Dabigatran ( Pradaxa ), ma ha immediatamente antagonizzato un PT ( tempo di protrombina ) prolungato e un tempo di trombina alterato in volontari sani trattati con il Rivaroxaban ( Xarelto ).

Alcuni studi hanno mostrato che l’antagonismo dell’effetto anticoagulante può verificarsi entro 15 min, ma può differire fra inibitori della trombina e inibitori del fattore Xa ( FXa ).
Studi recenti hanno mostrato che il concentrato di complesso protrombinico antagonizza l’attività anticoagulante in volontari sani che hanno assunto Dabigatran o Rivaroxaban entro 2 ore.

La composizione del concentrato di complesso protrombinico varia a seconda della casa produttrice.
Il CCP a 4 fattori contiene i fattori II, VII, IX e X. Il concentrato di complesso protrombinico a 3 fattori contiene poco o nulla fattore VII. In volonari sani in terapia con Rivaroxaban, il concentrato di complesso protrombinico a 3 fattori ha ripristinato la formazione di trombina meglio del concentrato di complesso protrombinico a 4 fattori, ma il concentrato di complesso protrombinico a 4 fattori ha prodotto riduzioni di maggiore entità del tempo di protrombina medio entro 30 minuti.
Tali discrepanze possono essere correlate con differenze nella concentrazione dei fattori in tali presidi.

Mancano dati che mettano in correlazione gli eventi clinici con l’utilizzo di concentrato di complesso protrombinico nei pazienti trattati con anticoagulanti orali ad azioen diretta.

Inoltre, esiste il rischio di infarto miocardico e di tromboembolia arteriosa a seguito dell’utilizzo di agenti più potenti e ciò va bilanciato con i potenziali benefici.

Alcune forme di concentrato di complesso protrombinico contengono Eparina, il che costituisce un problema nei pazienti con trombocitopenia indotta dall’Eparina.

Altri antagonisti dell’anticoagulazione

Il fattore VIIa ricombinante è risultato efficace per antagonizzare l’effetto anticoagulante degli antagonisti della vitamina K.
I parametri di laboratorio risultano modificati entro minuti, con un effetto su questi che perdura per 2-6 ore, ma l’effetto sulle conseguenze emorragiche non è stato ancora determinato, ed esiste un probabile rischio di eventi trombotici in corso di approfondimento.

Sono attualmente in corso di valutazione 3 ulteriori agenti di antagonismo dell’effetto anticoagulante.
E’ stato riportato che l’Idarucizumab ( Praxbind ), un anticorpo specifico contro il Dabigatran, ripristina la coagulazione sistemica in studi su modelli animali e in volontari sani.
E’ attualmente in corso lo studio clinico REVERSE-AD ( A study of the Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran ), che studia l’utilizzo di tale agente nelle emorragie non-controllate in corso di terapia con Dabigatran.

E’ stato riportato che l’Andexanet alfa ( AndexXa ), una molecola di FXa modificata che si lega all’inibitore del FXa consentendo al FXa endogeno del paziente di partecipare al processo coagulativo, assicura un antagonismo rapido e quasi completo degli inibitori del FXa in volontari sani.

E’ anche in corso di valutazione in volontari sani l’Aripazina, una piccola molecola sintetica con un’ampia attività contro i prodotti dell’Eparina e gli agenti legati al fattore X. ( Xagena_2015 )

Fonte: ANMCO, 2015

Xagena_Medicina_2015