La terapia anticoagulante orale si compone di due classi di farmaci: gli anti-vitamina K ( AVK ) e gli anticoagulanti diretti ( DOAC ).

La terapia con antagonisti della vitamina K trova un’indicazione nel trattamento del tromboembolismo venoso ( TEV ), nella profilassi primaria e secondaria del cardioembolismo in corso di fibrillazione atriale e nei portatori di protesi cardiache meccaniche.
Lo scopo di questa terapia è quello di ridurre, in modo controllato e reversibile, l’attività coagulativa plasmatica per ottenere un’ottimale profilassi contro gli eventi tromboembolici minimizzando il rischio emorragico: tale grado di anticoagulazione viene definito target e intervallo terapeutico a seconda che ci si riferisca a un valore ottimale del test di laboratorio oppure a un intervallo di valori che in generale è posto tra 2.0 e 3.0 INR.

Per ottimizzare l’efficacia e la sicurezza degli anticoagulanti orali occorre che i pazienti siano periodicamente controllati, sia dal punto di vista laboratoristico attraverso un test ( PT INR ) che clinico.

Meccanismo d’azione degli antagonisti della vitamina K

Gli antagonisti della vitamina K sono composti a basso peso molecolare, derivati dalla Cumarina ( Dicumarolo ) rapidamente e facilmente assorbiti se somministrati per via orale.
Nel plasma si legano alle proteine ( albumina ) per il 97-99%, e quindi solo una piccola frazione di tutta la molecola ( quella libera, in equilibrio dinamico con quella legata ) è farmacologicamente attiva. La loro emivita plasmatica varia in rapporto al tipo di farmaco e alla dose somministrata.
Il metabolismo degli anticoagulanti orali avviene quasi totalmente nel fegato, mentre i loro metaboliti ( in parte ancora farmacologicamente attivi ) vengono escreti nelle urine e nelle feci.

Questi farmaci agiscono contrastando, negli epatociti, la riduzione della vitamina K-epossido a vitamina K ridotta, mediante inibizione competitiva di specifiche epossido-reduttasi. In questo modo, poiché l’enzima gammaglutamilcarbossilasi necessita di vitamina K ridotta come cofattore per la sua attività, viene ridotta la gamma-carbossilazione dei fattori II, VII, IX, X, dopo la loro sintesi epatica. La carbossilazione è indispensabile per la loro attività biologica, perché siano coagulabili. Infatti i fattori di coagulazione si legano tramite ioni calcio alle superfici fosfolipidiche a carica negativa delle cellule su cui avvengono le reazioni coagulative grazie ai residui di acido gamma-carbossiglutammico.
Tale effetto è proporzionale alla dose di farmaco assunta, a parità di molte altre condizioni biologiche e cliniche.

Si tratta quindi di una anticoagulazione indiretta mentre quella ottenuta dagli anticoagulanti orali ad azione diretta è una anticoagulazione diretta perché questi farmaci agiscono inibendo nel plasma il singolo fattore ( Xa ) o la trombina.
Il Warfarin ha una emivita di circa 36 ore mentre si ritiene che l’Acenocumarolo ne abbia una inferiore, intorno alle 12 ore, anche se questo dato non è confermato perché andando a misurare l’attività del fattore VII, questo rimane significativamente ridotto dopo 24 ore dall’assunzione del farmaco.

Antagonisti della vitamina k

Sulla base di tali peculiarità è teoricamente possibile formulare un criterio che indirizzi la scelta dell’anticoagulante orale.

L’Acenocumarolo ha una potenza circa doppia rispetto al Warfarin: 1 mg di Acenocumarolo ha la stessa capacità anticoagulante di 2 mg di Warfarin in circa l’85% dei pazienti.

Il Warfarin sembra avere un effetto più stabile sull’inibizione della sintesi dei fattori vitamina K-dipendenti ed è teoricamente il farmaco di prima scelta.
L’Acenocumarolo invece presenta il vantaggio di una maggiore velocità nella reversibilità̀ dell’effetto anticoagulante, che può risultare utile in caso di emorragia da sovradosaggio, e della disponibilità̀ in diverse preparazioni commerciali. La preparazione da 1 mg può aumentare la compliance dei pazienti che presentino difficoltà nella manipolazione del farmaco in frazioni di compressa ( anziani, disabili, non vedenti, ecc. ).

In realtà, studi degli ultimi anni hanno dimostrato che non esiste, nella maggior parte dei pazienti, una differenza clinicamente significativa nella gestione clinica della terapia con antagonisti della vitamina K con l’uno o l’altro farmaco.

I derivati dicumarolici dotati di attività anticoagulante disponibili al momento in Italia sono: a) Warfarin sodico ( Coumadin ), compresse da 5 mg; b) Acenocumarolo ( Sintrom ), compresse da 4 mg e da 1 mg.

Anche se non disponibile in Italia va ricordato, perché molto diffuso in Europa, un terzo farmaco, il Fenprocumone ( Marcumar ). Il Fenprocumone, miscela racemica di due isomeri destro e levogiro, ha un’emivita di circa 5.5 giorni. ( Xagena_2016 )

Fonte: Assesorato Sanità - Regione Sardegna, 2016

Xagena_Medicina_2016