La diminuzione della funzione sistolica è centrale nella patogenesi dell’insufficienza cardiaca in milioni di pazienti in tutto il mondo, ma gli effetti avversi legati al meccanismo restringono i trattamenti con gli inotropi esistenti.

Uno studio ha valutato l’ipotesi che Omecamtiv mecarbil, un attivatore selettivo della miosina cardiaca, possa aumentare la funzione cardiaca nell’uomo.

In questo studio crossover, con dosi scalari, 34 uomini sani hanno ricevuto in doppio cieco infusione endovenosa di 6 ore di Omecamtiv mecarbil oppure placebo, una volta a settimana per 4 settimane.

Ciascuna sequenza consisteva in 3 dosi crescenti di Omecamtiv mecarbil ( da 0.005 a 1.0 mg/kg per ora ) con una infusione di placebo randomizzata all’interno della sequenza.

Segni vitali, campioni di sangue, elettrocardiogrammi ed ecocardiogrammi sono stati ottenuti prima durante e dopo ciascuna infusione.

Lo scopo primario dello studio era stabilire la massima dose tollerata ( il più alto tasso di infusione tollerato da almeno 8 partecipanti ) e le concentrazioni plasmatiche di Omecamtiv mecarbil; obiettivi secondari erano la valutazione delle caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche, della sicurezza e della tollerabilità.

La massima dose tollerata di Omecamtiv mecarbil è stata fissata in 0.5 mg/kg per ora.

L’infusione di Omecamtiv mecarbil ha portato ad aumenti legati alla dose e alla concentrazione nel tempo della eiezione sistolica ( aumento medio dal basale alla massima dose tollerata, 85 ms ), il più sensibile indicatore dell’effetto del farmaco, associato ad aumenti nel volume dell’ictus ( 15 mL ), nell’abbreviazione frazionale ( 8% ) e nella frazione di eiezione ( 7%; tutti p inferiore a 0.0001 ).

Omecamtiv mecarbil ha aumentato la funzione contrattile atriale; non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti nella funzione diastolica.

Non sono stati osservati effetti avversi clinicamente rilevanti legati alla dose su segni vitali, dati di concentrazioni sieriche, elettrocardiogrammi o eventi avversi fino alla dose di 0.625 mg/kg per ora.

L’effetto tossico dose-limitante è stata l’ischemia del miocardio dovuta a un eccessivo prolungamento del tempo di eiezione sistolica.

In conclusione, questi primi dati nell’uomo hanno mostrato un aumento della funzione sistolica ventricolare sinistra fortemente dipendente dalla dose in risposta a Omecamtiv mecarbil, e sono a supporto del potenziale impiego clinico del farmaco in pazienti con insufficienza cardiaca. ( Xagena_2011 )

Teerlink JR et al, Lancet 2011; 378: 667-675

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