I risultati nel 2004 dello studio VALUE, in cui il bloccante del recettore dell'angiotensina Valsartan ( Tareg ) ha prodotto un significativo aumento relativo di infarto miocardico rispetto ad Amlodipina ( Norvasc ), hanno alimentato un dibattito sulla sicurezza di questa classe di farmaci.

Nello studio VALUE, i pazienti nel braccio Amlodipina sono andati incontro a una modesta ma significativa riduzione della pressione arteriosa rispetto a quelli nel braccio dei bloccanti del recettore dell'angiotensina ( anche noti come sartani ) ( 1.8 mmHg sistolica e 1.5 mmHg diastolica ) e una pressione del sangue significativamente più bassa nei primi tre mesi, ma è stato discussa la possibilità che questa differenza potesse spiegare i risultati.

L'angiotensina II esercita la maggior parte dei suoi effetti deleteri ( vasocostrizione, aumento della contrattilità cardiaca, riassorbimento di sodio tubulare renale, proliferazione cellulare, ipertrofia cardiaca e vascolare, risposte infiammatorie, e stress ossidativo ) attraverso la via dei recettori per l'angiotensina I, mentre i recettori dell'angiotensina II controbilanciano alcuni di questi effetti.

I bloccanti del recettore dell'angiotensina esercitano la loro azione su recettori dell'angiotensina I, bloccando non solo l'effetto deleterio dell’angiotensina II, ma anche determinando un'iperstimolazione dei recettori dell'angiotensina II, probabilmente con effetti anti-ipertrofici e anti-fibrotici.

Si è quindi pensato che i bloccanti del recettore dell'angiotensina non solo bloccano il sistema renina-angiotensina, ma consentono anche una stimolazione positiva dei recettori dell'angiotensina II.

Studi più recenti, tuttavia, sembrano suggerire che l'iperstimolazione cronica dei recettori dell'angiotensina II può anche determinare un'influenza ipertrofica e antiangiogenica sui tessuti cardiovascolari; quindi le conseguenze a lungo termine della terapia con sartani potrebbero essere meno vantaggiose e potrebbero anche essere dannose in alcune situazioni.

Inoltre, gli effetti pluripotenti degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina sono stati attribuiti al blocco a monte del sistema renina-angiotensina, che inibisce anche la degradazione delle chinine nei metaboliti inattivi, risultando in una concentrazione maggiore di chinine bioattive come la bradichinina, a cui sono stati attribuiti molteplici possibili vantaggi, come effetti antiaritmici e di riduzione delle dimensioni dell'infarto ( mediato attraverso il precondizionamento ischemico e la protezione vascolare correlata a ossido di azoto / prostaciclina ).

Questi meccanismi fisiopatologici forniscono una certa comprensione della presunta inferiorità dei bloccanti del recettore dell'angiotensina rispetto agli inibitori dell'enzima di conversione ( Ace inibitori ), e spiegano potenzialmente gli esiti avversi.

Dopo la pubblicazione dello studio VALUE, sono stati pubblicati diversi studi randomizzati di grandi dimensioni ( ONTARGET, TRANSCEND ) che non hanno dimostrato alcun aumento degli eventi avversi con gli antagonisti del recettore dell'angiotensina.
Nessuno di questi studi da solo ha avuto una potenza adeguata per i risultati individuali.

La meta-analisi di Sripal Bangalore et altri ha mostrato prove certe di una mancanza di effetti significativi dei bloccanti del recettore dell'angiotensina sull'infarto del miocardio, escludendo anche un incremento assoluto del rischio di infarto miocardico dello 0.3%.

L'analisi, tuttavia, non ha escluso un incremento assoluto di infarto miocardico inferiore allo 0.3% con gli antagonisti del recettore dell'angiotensina.

I risultati erano simili, con la curva z cumulativa che ha incrociato il limite di futilità per i risultati di morte, morte cardiovascolare e angina.
Inoltre, vi è stato un beneficio significativo per gli esiti di ictus, insufficienza cardiaca, e nuova insorgenza di diabete mellito.

Non è noto in che modo questi risultati siano dovuti alla stimolazione del recettore dell'angiotensina II ( per esempio, nel cervello ) o a una migliore tollerabilità ( e quindi un migliore effetto sulla pressione arteriosa e compliance ) di questa classe di farmaci.

È da notare che la terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina, nonostante la pressione sanguigna risultasse più bassa rispetto al placebo, non ha mostrato alcun effetto benefico rilevabile per l'esito di infarto miocardico o di mortalità cardiovascolare.
I bloccanti del recettore dell'angiotensina, a differenza degli Ace inibitori, non sembrano avere particolari effetti cardioprotettivi, anche se comparati al placebo.

Al contrario, per l'esito di ictus, i bloccanti del recettore dell'angiotensina sono risultati efficaci nel ridurre il rischio rispetto al placebo. ( Xagena_2011 )

Bangalore S et al, Br Med J 2011; 342: d2234



Link: MedicinaNews.it

Cardio2011 Neuro2011 Farma2011

XagenaFarmaci_2011